מאת ד"ר גולן דניאל,  מנהל המרפאות לטרשת נפוצה ולנוירו-אימונולוגיה, מגדלי נצרת ומרכז רפואי כרמל.

במושב זה של כנס ECTRIMS 2025 נידונו הקריטריונים האבחנתיים החדשים לטרשת נפוצה והשפעתם. קריסטין לברון (ניס, צרפת) וקסבייר מונטלבאן (ברצלונה, ספרד) סיכמו את השינויים העיקריים בין הקריטריונים האבחנתיים של 2024 לאילו של 2017:

• עצב הראיה נספר כטופוגרפיה חמישית, בנוסף לארבע שהיו ב2017 (סביב החדרים, קליפה/ סמוך לקליפה, מתחת לטנטוריום וחוט שדרה). את מעורבות עצב הראיה ניתן להוכיח באמצעות VEP,יOCT או MRI של עצב הראיה.
• הקריטריונים של 2024 מאפשרים לאבחן טרשת נפוצה אחרי אירוע קליני אופייני (CIS), אחרי שנה של התקדמות פרוגרסיבית של סימפטומים נוירולוגיים (PPMS) או אף אחרי סימפטומים בלתי ספציפיים (כגון כאב ראש) או בהעדר סימפטומים כלל (RIS) – מתוך ההבנה שהבסיס הפתופיזיולוגי של כל ההתייצגויות האלה זהה. הקריטריונים של 2024 מייצגים תנועה מהגדרה קלינית של המחלה להגדרה ביולוגית שלה.
• הקריטריונים החדשים עושים שימוש בכלים חדשים כתחליף לפיזור בזמן – 6 נגעים או יותר עם וריד מרכזי בתוכם, Kappa free light chain (kFLC) index בערך גבוה או שווה ל 6.1 ונוכחותם של נגעים עם שולים פאראמגנטיים (PRL) ב-MRI (לפחות נגע אחד) .
• מספר הטופוגרפיות הנדרש (1-5) ותחליפי הפיזור בזמן הנדרשים משתנה בהתאם לסיטואציה הקלינית:
  • בהינתן פרזנטציה קלינית טיפוסית (CIS או התקדמות פרוגרסיבית על פני שנה), בגיל פחות מ-50 וללא תחלואה נלווית ניתן לאבחן טרשת נפוצה אם יש עדות למעורבות של 4 או 5 טופוגרפיות או אם יש עדות למעורבות 2 טופוגרפיות לפחות ביחד עם פיזור בזמן (קליני או ב-MRI) או אם יש עדות למעורבות 2 טופוגרפיות לפחות ביחד עם תחליף אחד לפיזור בזמן – OCB,יkFLC index,יPRL או 6 נגעים עם וריד מרכזי או אם יש עדות למעורבות טופוגרפיה אחת בלבד ביחד עם עדות לפיזור בזמן (קליני או ב-MRI) וגם PRL או 6 נגעים עם וריד מרכזי או אם יש עדות למעורבות טופוגרפיה אחת בלבד ביחד עם CSF חיובי (OCB או kFLC) וגם PRL או 6 נגעים עם וריד מרכזי.
  • בהינתן פרזנטציה קלינית לא טיפוסית (כגון כאב ראש, פרכוס, נאורלגיה) או תת קלינית (RIS) ניתן לאבחן טרשת נפוצה אם יש מעורבות 2 טופוגרפיות לפחות ביחד עם פיזור בזמן (קליני או ב-MRI) או CSF חיובי או 6 נגעים עם וריד מרכזי.
  • בהינתן דגלים אדומים לאבחנה מבדלת של נגעים ווסקולרים, כגון גיל מעל 50, גורמי סיכון ווסקולרים, מגרנה, בנוסף לקריטריונים הנ"ל יש לתמוך את האבחנה בלפחות אחד מהכלים האבחנתיים שיותר ספציפיים לטרשת נפוצה, כגון נגע בחוט שדרה או נוזל שדרה חיובי או 6 נגעים או יותר עם וריד מרכזי. בילדים (מתחת לגיל 12 או בפרזנטציה מחשידה ל-MOGAD) יש לוודא ש-ANTI MOG שלילי.

קסבייר מונטלבאן (ברצלונה, ספרד) הציג מספר פערי ידע שעדיין קיימים בהתייחס ליישום של הקריטריונים החדשים ולקראת הרוויזיה הבאה שלהם:

• ספציפיות קריטריון ה-RIS לעיל, לפי GOLD STANDARD של הופעת קליניקה אופיינית במעקב של 47 חודשים בממוצע – עומדת על 80% בקירוב, אולם המידע מתייחס לפיזור במקום של 2 טופוגרפיות, ללא עצב הראיה. לא ידוע מה השפעת הכנסת עצב הראיה כטופוגרפיה לגיטימית ב-RIS על הדיוק האבחנתי.
• לאחר CIS – אין מספיק נתונים לגבי הספציפיות של הקריטריונים כאשר קריטריון הפיזור במקום מסתמך על 2 טופוגרפיות שאחת מהן היא עצב הראיה. בחלק מהעבודות הספציפיות לא נפגעת ונמצאת סביב 80%, אולם בעבודות אחרות הספציפיות נפגעת ויורדת ל-33%. נקודה מרכזית בעבודות אלו היא מהו ה-GOLD STANDARD – אם התקף נוסף של טרשת נפוצה או נגע חדש ב-MRI, זה צפוי להעלות את הספציפיות, אך אם ה-GOLD STANDARD הוא הקריטריונים של 2017 – בוודאי שהספציפיות תרד, באופן שלא בהכרח משקף טעות אבחנתית.
• עבודות רבות תומכות בספציפיות של PRL אפילו אחד, לאבחנה של טרשת נפוצה, ברם הוא נכלל בקריטריונים אך ורק בסיטואציה של קליניקה אופיינית (CIS או פרוגרסיבית) ביחד עם נגעים בטופוגרפיה אחת בלבד וגם שם אינו עומד בפני עצמו אלא בשילוב CSF או פיזור בזמן. יש צורך בעבודות נוספות שיבהירו את השפעת ההכללה של PRL בסיטואציות של RIS או כתחליף עצמאי לפיזור בזמן בהינתן קליניקה אופיינית ובנוכחות גורמי סיכון וסקולריים.
• יש צורך בעבודות ולידציה נוספות שידגימו את הספציפיות והרגישות של הקריטריונים בתנאי עולם אמיתי, לרבות מחוץ למרכזי על של טרשת נפוצה.
• יש צורך במחקר נוסף שיאפשר ביסוס פיזור בזמן לפי OCT ו-VEP.
• קריטריון העצב האופטי הנוכחי ב-OCT מסתמך על הבדל בין שתי העיניים בשכבות ה RNFL או ה-GCIPL, מה שעלול להקטין את הרגישות כששני עצבי הראיה מעורבים - יש צורך בעבודות שיראו את הרגישות והספציפיות של הקריטריונים על סמך ערכים אבסולוטיים של כל עין בנפרד.
• רגישות סימן הוריד המרכזי בסיטואציות של פחות מ-10 נגעים, שכן במקרה זה נוכחות 6 נגעים עם וריד מרכזי פחות סבירה.
• יש צורך בולדיציה של סימן הוריד המרכזי ושל PRL בילדים.
• חסרות עבודות אודות הספציפיות של שני נגעים בחוט שדרה, ללא נגעים במוח כלל, כעדות לפיזור במקום במקרים של מחלה התקפית / RIS ולא רק במחלה פרוגרסיבית.

בסיום הרצאתו פרופ' מונטבלאן העריך, שאם פערי הידע ימולאו, ניתן יהיה לפשט את הקריטריונים האבחנתיים עוד, כשבקצה הדרך אפשר יהיה, לדעתו, לאבחן טרשת נפוצה בהינתן נגע/ים טיפוסי/ם אפילו אם הם בטופוגרפיה אחת בלבד, וללא שום חשיבות לפרזנטציה הקלינית, ובתנאי שתמצא עדות תומכת בדמות פיזור בזמן או נוזל שדרה חיובי או סימן וריד מרכזי במספיק נגעים או PRL אחד. העדר הסבר חלופי ותשומת לב לדגלים אדומים להסבר חלופי צפויים להישאר בחשיבות עליונה גם בעתיד. מובן שדעה זו זקוקה להוכחות, ואינה בשלה ליישום בשלב זה.

לוקה בולו (ברצלונה, ספרד) דיווח על מחקר רטרוספקטיבי שבחן את השפעת השימוש בקריטריונים של 2024, בהשוואה לקריטריונים של 2017, על הזמן לאבחנה של טרשת נפוצה בקרב מטופלים עם חשד לטרשת נפוצה. 1,179 מטופלים פנו להערכה בחשד לטרשת נפוצה. מתוכם, ל-565 מטופלים נמצאה אבחנה חלופית, ו-288 חולים הוצאו מהאנליזה בשל מידע בלתי שלם. ההשוואה בין הקריטריונים של 2017 לאלו של 2024 כללה לכן 326 מטופלים (237 לאחר CIS,י40 עם הסתמנות פרוגרסיבית ו-49 עם RIS). התברר כי רק ל-23 מטופלים (7%) היה מידע שלם שאיפשר ניצול מושלם של הקריטריונים של 2024 – היינו מידע על OCB,יkFLC index, הערכת עצב ראיה, רצפי MRI לאיתור וריד מרכזי ו-PRL. על אף פער המידע, שיעור האבחנות של טרשת נפוצה, לאחר עיבוד ראשוני וללא צורך במעקב נוסף לאורך זמן,  השתפר מ-59% לי74% אחרי CIS, מי57% לי83% בהסתמנות פרוגרסיבית ומי0% לי51% אחרי RIS. השיעור הכולל של המאובחנים עם טרשת נפוצה לאחר עיבוד ראשוני וללא צורך במעקב לאורך זמן השתפר מ-50% לפי הקריטריונים של 2017 ל-72% לפי הקריטריונים של 2024. הזמן החציוני לאבחנה של טרשת נפוצה מהפרזנטציה התקצר מ-9.4 חודשים ל-4.1 חודשים, כלומר קיצור זמן העיבוד החציוני עד לאבחנה ב-6 חודשים.

וואלאס בראונלי (לונדון, אנגליה) דיווח על מחקר רטרוספקטיבי נוסף שבחן את השפעת השימוש בקריטריונים של 2024, בהשוואה לקריטריונים של 2017. 347 מטופלים עם חשד לטרשת נפוצה נכללו, מתוכם ל-72 נמצאה אבחנה חלופית. ההשוואה בין הקריטריונים של 2017 לאלו של 2024 כללה לכן 275 מטופלים (216 לאחר CIS או עם הסתמנות פרוגרסיבית ו-59 עם RIS או סימפטומים בלתי ספציפיים עם נגעים סוגסטיביים ב-MRI). גם כאן, בדומה למחקר הקודם, לא היה מידע על PRL או על רצפי וריד מרכזי. השיעור הכולל של המאובחנים עם טרשת נפוצה לאחר עיבוד ראשוני וללא צורך במעקב לאורך זמן השתפר מ-63% לפי הקריטריונים של 2017 ל-80% לפי הקריטריונים של 2024. הזמן החציוני לאבחנה של טרשת נפוצה מהפרזנטציה התקצר מ-84 ימים ל-40 ימים. הדובר דיווח כי אם מתייחסים לקריטריונים של 2017 כ-GOLD STANDARD, הרי שלקריטריונים של 2024 יש רגישות של 95%, אולם ספציפיות של 58%. בדיון שלאחר ההצגה נשמעה ביקורת אודות השימוש בקריטריונים הישנים כ-GOLD STANDARD, שכן הם פחות משוכללים ולכן פר הגדרה פחות רגישים. בחינת קריטריונים יותר רגישים (2024) אל מול GOLD STANDARD יותר שמרני (2017) מוריד את ערך הספציפיות באופן מלאכותי. GOLD STANDARD טוב יותר היה צריך להיות פיזור בזמן במעקב פרוספקטיבי, אך נתון זה כמובן לא קיים בתבנית המחקר הרטרוספקטיבית שנבחרה כאן.

אנדרו סולומון (ארה"ב) הציג ממצאים של סקר בינלאומי שערך על סמך נתוני ה-Atlas of MS מטעם הפדרציה הבינלאומית לטרשת נפוצה, שמטרתו היתה לבחון את הזמינות הגלובלית של האמצעים האבחנתיים המומלצים לצורך יישום אופטימלי של הקריטריונים האבחנתיים החדשים (2024) . מידע התקבל מ-122 מדינות המייצגות 93% מאוכלוסיית העולם. שיעור ההיענות לסקר היה נמוך (62%) בקרב  מדינות עם הכנסה נמוכה והיה גבוה מ-94% בכל שער העולם. נמצאה זמינות מעולה (במעל 95% מהמדינות) של MRI ושל אנליזת נוזל שדרה. זמינות סבירה (במעל 80% מהמדינות) של OCT ו-VEP. קיימת בעית זמינות לבדיקות CELL BASED ל-ANTI-MOG & ANTI AQP4 (זמינה ב-60% מהמדינות בלבד ורק ב-57% מהמדינות יש דיווח של הטיטר), לבדיקות פוטנציאלים מעוררים אחרים מ-VEP (זמין ב-75% מהמדינות), כאשר בדיקת kFLC index זמינה ב-48% מהמדינות בלבד. רוב המדינות בהן חסרים אמצעים אבחנתיים הן עם הכנסה נמוכה לנפש. הסיבות המובילות לאי שימוש באמצעים אבחנתיים היו – העדר מימון, העדר קווים מנחים מקומיים, חוסר ידע בביצוע הבדיקה ובפירוש התוצאות וחוסר מודעות לערך האבחנתי של הבדיקות.

סרינה בורלי (בריסל, בלגיה) הציגה מחקר שהשווה 3 קבוצות מטופלים: 43 מטופלים שהתייצגו עם RIS או עם CIS ואובחנו עם טרשת נפוצה לפי הקריטריונים של 2024, 38 מטופלים שהתייצגו עם RIS או עם CIS ולא קיבלו אבחנה לפי הקריטריונים של 2024 ו-38 מטופלים שהתייצגו עם CIS ואובחנו עם טרשת נפוצה לפי הקריטריונים של 2017. בהשוואת רמת נוירופילמנטים בסרום בין 3 הקבוצות, לאחר תיקון לגיל, נמצא כי רמתם היתה הגבוהה ביותר בקרב אנשים עם CIS שאובחנו לפי קריטריוני 2017, בדרגת הביניים נמצאו אנשים עם RIS או עם CIS שאובחנו לפי קריטריוני 2024 והרמה הנמוכה ביותר היתה בקרב אנשים שלא אובחנו. נפח התלמוס ב-MRI היה נמוך משמעותית ומספר ה-PRLs והנגעים הקליפתיים היה גבוה משמעותית בקרב אנשים שהתייצגו עם RIS או עם CIS ואובחנו לפי קריטריוני 2024 בהשוואה למי שלא אובחן. לא היה הבדל בפרמטרים אלו של MRI בין המאובחנים לפי קריטריוני 2024 למאובחנים לפי קריטריוני 2017. המחקר מראה שהקריטריונים של 2024 מאפשרים לזהות אנשים עם נטל דלקתי ונוירודגנרטיבי מוגבר, בהשוואה לאלו שלא ניתן לאבחנם, כפי שמתבטא ברמות גבוהות של נוירופילמנטים, אטרופיה תלאמית מואצת ומספר גדול יותר של נגעים קליפתיים או עם שוליים פאראמגנטיים.

לסיכום:

• הקריטריונים של 2024 שמים את הדגש באבחון טרשת נפוצה על מדדים ביולוגיים (MRI, CSF, OCT, VEP), כאשר אין הכרח להתייצגות קלינית אופיינית לצורך האבחנה.
• יש צורך במחקרים נוספים כדי להעריך את הרגישות והספציפיות של הכללת עצב הראיה כמדד לפיזור במקום, כאשר פרט אליו יש טופוגרפיה אחת נוספת בלבד.
• יש צורך במחקרים נוספים כדי להעריך את התרומה של PRL לרגישות ולסגוליות של הקריטריונים לטרשת נפוצה.
• הקריטריונים החדשים מאפשרים לאבחן טרשת נפוצה בשיעור גבוה (70-80 אחוז) של המתייצגים עם CIS,יRIS או סימפטומים פרוגרסיביים וזאת לאחר עיבוד ראשוני ושלילת אבחנה מבדלת וללא צורך בתקופת הסתכלות נוספת.
• נראה כי הקריטריונים של 2024 מאפשרים לזהות אנשים עם טרשת נפוצה שיש להם נטל דלקתי ונוירודגנטיבי מוגבר, בהשוואה לאלו שלא ניתן עדיין לאבחנם.
• הקריטריונים האבחנתיים יהפכו ככל הנראה לפשוטים יותר בעתיד, עם הצטברות מידע נוסף אודות הרגשיות והספציפית של מדדים ביולוגיים (MRI, OCT, VEP, CSF) קיימים וחדשים בסיטואציות הקליניות השונות.

הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה