מאת ד"ר גולן דניאל, מנהל המרפאות לטרשת נפוצה ולנוירו-אימונולוגיה, מגדלי נצרת ומרכז רפואי כרמל

במושב זה של כנס ECTRIMS 2025 נידונו אספקטים ביולוגיים וקליניים של טרשת נפוצה בגיל המבוגר.

מרצ'ין מיצקו (פולין) סקר מנגנונים ביולוגיים אפשריים לקשר בין גיל לביטוי הקליני של טרשת נפוצה:

• מחקר גנטי בטרשת נפוצה העלה כי פולימורפיזם של נוקלאוטיד בודד (SNP) בגן XRCC5 בתאי מוח של אנשים עם טרשת נפוצה, קשור בשעתוק גנים שונה בהשוואה לבסיסי נתונים נורנטיביים (eQTL). הגן המסוים הזה מעורב בתהליכי הזדקנות תאית – שימור אורך הטלומרים ותיקון DNA. המידע הזה יוצר זיקה פוטנציאלית בין שינויים בגנים שמשפיעים על הזדקנות התא להיארעות ויתכן גם לחומרת הביטוי של טרשת נפוצה.
• מחקר אפיגנטי מראה כי תאי מערכת החיסון של אנשים עם טרשת נפוצה בדם הפריפרי, בעיקר תאי ה B, צוברים שינויים אפיגנטיים מהר יותר בהשוואה לאוכלוסיית ביקורת, מה שמעיד על הזדקנות מואצת של תאי מערכת החיסון במחלה.
• הגיל משנה את התפקוד של תאי מערכת החיסון. אנליזות רב-מימדיות של מערכת החיסון בגילאים שונים, באמצעות ניתוח רצפי RNA של תאים בודדים, ריצוף הרצפטורים של תאי החיסון, וציטומטריה, מראה כי כל תאי מערכת החיסון מושפעים מהגיל הביולוגי. על סמך מכלול השינויים ניתן לקבוע את "הגיל האימונולוגי" של האינדיבידואל.
• תאי ה-B משתנים עם הגיל. תת סוג מסויים של תאי Bי(Cytotoxic B cell) קיים רק בילדים ונעלם עם ההתבגרות. תת סוג אחר (Age associated B cell) קיים רק במבוגרים, מגיב פחות להפעלה דרך ה-B cell receptor וקשור בייצור נוגדנים אוטואימוניים. תאים מסוג זה אותרו בקרומי המוח. המשמעות לטרשת נפוצה, ספקולטיבית בשלב זה.
• ככלל התפקוד של מערכת החיסון נפגע עם הגיל, תהליך הידוע בכינוי Immunosenescence. בין היתר המונח כולל מיגרציה מופחתת של לויקוציטים, פאגוציטוסיס מופחת של תאים מציגי אנטיגן, הצגת אנטיגן לקויה והפעלה מופחתת של תאי T ו-B בתגובה לאנטיגן.
• קיימים מחקרים שמצביעים על תהליכי הזדקנות אימונולוגית מואצים בקרב אנשים עם טרשת נפוצה, בהשוואה לביקורות עם גיל תואם.
• תהליך ביולוגי נוסף עם הגיל הוא הזדקנות התא. תא שהזדקן מתחלק פחות, אך מפריש יותר ציטוקינים וכמוקינים פרו-דלקתיים. שיעור מוגבר של תאים מזדקנים נמצא בנגעים של אנשים עם טרשת נפוצה פרוגרסיבית.
• תאי החיסון במערכת העצבים המרכזית – מיקרוגליה, אסטרוציטים ואוליגודנדרוציטים משתנים עם הגיל וככלל מסגלים פנוטיפ פרו-דלקתי עם יכולת רה-מיליניזציה מופחתת.

פאולו פרזיוסה (מילאנו, איטליה) סקר את ההשלכות של הגיל על ממצאים ב- MRI בהקשר של טרשת נפוצה:

• עם הגיל השכיחות של גורמי סיכון ווסקולרים ושל מחלת כלי דם קטנים של המוח עולה. מצבים אלו קשורים בנגעים בחומר הלבן, שיכולים להיות דומים מורפולוגית ומיקומית לנגעי טרשת נפוצה. לכן, הקריטריונים האבחנתיים החדשים (2024) מציעים להיעזר בממצאים המכוונים לטרשת נפוצה ואינם קיימים במחלת כלי דם קטנים של המוח, לפני קביעת אבחנה של טרשת נפוצה כגון, נגעים בחוט השדרה או סימן הוריד המרכזי בלפחות 6 נגעים או נוזל שדרה חיובי ל-OCB או ל-kFLC index.
• מחקר שהציע קריטריון של 3 נגעים ומעלה במקום 1 ומעלה לצורך הוכחת המיקום הפריונטריקולרי באנשים בני 50 ומעלה העוברים עיבוד לטרשת נפוצה אחרי CIS, מצא שיפור בספציפיות מ-18% ל-32%, לאבחנה של טרשת נפוצה. זהו שיפור משמעותי אך לא מספיק. מספרים אלה מדגישים את האפשרות למציאת נגעים פרי-ונטריקולריים עם מראה מורפולוגי דומה לנגעי טרשת נפוצה במחלת כלי דם קטנים של המוח.
• במיקום אינפראטנטוריאלי – ספציפית בפונס – נגעים פריפריים מתאימים לטרשת נפוצה בעוד שנגעים מרכזיים הינם בלתי ספציפיים ויכולים להיות גם דמילינטיבים וגם במחלת כלי דם קטנים.
• גם נוכחות PRLs עוזרת באבחנה בין מחלת כלי דם קטנים לאטיולוגיה דמילינטיבית. שיעור האנשים עם טרשת נפוצה שיש להם לפחות PRL אחד ב-MRI זהה בין שכבות גיל שונות (בערך 40% מהמטופלים לפי אחת העבודות).
• אטרופיה מוחית ב-MRI מושפעת ממנגנוני המחלה של טרשת נפוצה אבל גם מתהליכי הזדקנות טבעיים. במיוחד באנשים מבוגרים, חשוב לתקנן את השינוי בנפח המוח לגיל, כדי להבדיל בין מנגנוני המחלה למנגנוני ההזדקנות הטבעית.
• הדובר תיאר מהלך שונה לפי הגיל של אטרופיה מוחית וספינאלית בטרשת נפוצה. בעוד שנפח המוח בטרשת נפוצה נמצא בקורלציה לינארית ושלילית לגיל, הרי שנפח חוט השדרה הצווארי קטן בהדרגה לפי הגיל עד סביב גיל 50, ואז קצב האטרופיה מתמתן.
• בנבדקים בריאים, לפי האטרופיה המוחית ניתן להעריך אל גיל המטופל. באנשים עם טרשת נפוצה, בשל האטרופיה המוחית המואצת, הגיל החזוי יהיה גבוה מהגיל האמיתי. ההפרש בולט יותר באנשים עם פנוטיפ פרוגרסיבי ומהווה סמן פרוגנוסטי שלילי בטרשת נפוצה.
• לתחלואה קרדיו-וסקולרית נלווית יש השפעה על פרמטרים של MRI בטרשת נפוצה – עליה בנפח הנגעים ההיפראינטנסים ב-2T, עליה בקצב האטרופיה המוחית, החמרה באי ספיקה של המערכת הגלימפטית (שניתן לאמוד אותה בטכנולוגיה ניסיונית של MRI, שנקראת DTI-ALPSי(Diffusion Tensor Imaging Along the Peri-vascular Spaces).
• במקרה של הפסקת טיפול DMT בגיל המבוגר מעקב אחר הופעת נגעים חדשים או מואדרים ב-MRI יכול לסייע בהערכת פעילות מחלה תת קלינית ולאפשר חידוש הטיפול בעת הצורך, כפי שהודגם במחקר .DISCO-MS

מלינדה מאגיארי (דנמרק) דיווחה על המידע הקיים והציגה פערי ידע הנוגעים לאנשים עם טרשת נפוצה המופיעה לראשונה בגיל המבוגר (LOMS - Late Onset Multiple Sclerosis):

• LOMS מוגדר כטרשת נפוצה עם הופעה אחרי גיל 50.
• ההארעות של LOMS נמצאת בעליה בעשורים האחרונים, ההמצאות היא סביב 5% מכלל המקרים עם טרשת נפוצה.
• היחס בין נשים לגברים נמוך והשיעור של פרזנצטיה פרוגרסיבית גבוה, בהשוואה למסתמנים לראשונה בגיל צעיר. כך, על פי נתונים משוודיה, בעוד ש 85% מהמאובחנים בגיל הרגיל מתייצגים עם טרשת נפוצה התקפית הפוגתית, רק 45% מהמאובחנים בגיל המבוגר מתייצגים עם מחלה התקפית והשאר עם צורות פרוגרסיביות של המחלה.
• מרישומי הרגיסטרי של טרשת נפוצה מדנמרק עולה כי שיעור ההארעות של טרשת נפוצה בדנמרק נמצא בעליה ב-50 השנה האחרונות, והעליה בהארעות בולטת במיוחד בנשים שבשכבת הגיל הגבוהה מ-55 שנים.
• לגבי יעילות DMTs בגיל המבוגר: קיים מחסור במידע מניסויים קליניים כפולי סמיות, כיוון שאוכלוסיה זו הינה בתת ייצוג בניסויים אלה. מחקרים תצפיתיים מצביעים על יעילות מופחתת של DMTs בגיל המבוגר, בעיקר במניעת התקדמות הנכות. התקפים ונגעים דלקתיים מגיבים ל-DMT גם בגיל המבוגר.
• ל-DMTs יש יותר סיכונים בגיל המבוגר בשל תחלואה נלווית וסיכון מוגבר למחלות זיהומיות.
• הוצגו ממצאי מחקר מבוסס הרגיסטרי הדני שכלל אנשים עם LOMS אשר טופלו ב-DMTs. נמצא ששיעור האנשים עם LOMS שהגיעו ל-EDSS-6 תוך 10 שנים ממועד האבחנה, היה גבוה יותר משיעור האנשים תואמי מאפייני בסיס שהתייצגו בגיל הרגיל. על אף זאת, לאנשים שהתייצגו בגיל הרגיל, היה סיכוי גבוה יותר להגיע ל-EDSS=6 אחרי גיל 60.
• גורמים פרוגנוסטיים להתקדמות הנכות ב-LOMS – גבר, נגעים בחוט שדרה, נכות גבוהה באבחנה.
• קיימים פערי ידע לצורך קבלת החלטות מושכלת בגיל המבוגר: חסרים נתוני בטיחות ויעילות ארוכי טווח של DMT שונים, חסרים ביומרקרים שינבאו פרוגנוזה ותגובה לטיפול בגיל המבוגר. חסר מידע על השפעת תחלואה נלווית על בטיחות הטיפול ועל הפרוגנוזה בגיל המבוגר.

קטרינה לפוצ'י (גנואה, איטליה) דיווחה על ההשפעה של תחלואה נלווית על אנשים עם טרשת נפוצה.

• התחלואה הנלווית השכיחה ביותר באנשים עם טרשת נפוצה בגיל מעל 50: יתר לחץ דם, היפרליפידמיה, שינויים דגנרטיביים בשלד, דיכאון וחרדה.
• תחלואה נלווית קרדיו-וסקולרית מהווה אתגר בשלב האבחון, בשל אבחנה מבדלת של נגעים במוח על רקע מחלת כלי דם קטנים, ולכן יכולה לגרום לדיחוי באבחנה ו/או לאבחנה שגויה.
• תחלואה נלווית נמצאה קשורה לשיעור מוגבר של התקפים, להחלמה לקויה מהם ולהתקדמות מהירה יותר של הנכות.
• לתחלואה נלווית יש קשר דו כיווני עם DMT's. למשל, DMT's יכולים להחמיר תחלואה נלווית כתופעת לוואי (החמרה ביתר לחץ דם עם פינגולימוד או טריפלונומייד למשל) ותחלואה נלווית יכולה להביא לירידה בהענות ל-DMT's (למשל דיכאון או שימוש באלכוהול) .
• תחלואה נלווית יכולה להפריע להערכה הקלינית של אנשים עם טרשת נפוצה. למשל בדיקת הכוח יכולה להיות מושפעת משינויים דגנרטיביים בשלד, ולא לייצג החמרה בטרשת נפוצה. הערכת השפעת טרשת נפוצה על עצב הראיה יכולה להפגע מנוכחות מחלות עינים כגון קטרקט או גלאוקומה.
• תחלואה נלווית יכולה להפריע גם למעקב עם MRI – למשל כשמופיע נגע חדש בחומר הלבן העמוק של אדם עם טרשת נפוצה בגיל 60 עם יתר לחץ דם – הנגע יכול להיות על רקע מחלת כלי דם קטנים ולא על רקע טרשת נפוצה. הופעה של נגעים קורטיקלים חדשים בגיל המבוגר יכולה לייצג גם מיקרו-אמבוליזם.

סליה אוריה גוברה (מדריד, ספרד) דיווחה על ההשפעה של מנופאוזה על נשים עם טרשת נפוצה.

• הגיל הממוצע במנופאוזה הוא 48-54 . הביומרקר של הזדקנות השחלה הוא ה-AMHי(Anti-Mullerian Hormone) המייצג את הרזרבה השחלתית, ולא ניתן למדידה עם המנופאוזה.
• המנופאוזה מתאפיינת בירידה ברמות אסטרוגן, פרוגסטרון וכן בירידה של היחס אסטרוגן/ פרוגסטרון באישה.
• לאסטרוגן יש השפעות נוירופרוטקטיביות בנשים (למשל שיפור בקליטת גלוטמאט שיכול להיות טוקסי לתאי עצב). לאסטרוגן נמוך יש השפעות פרו-דלקתית ב-CNS, לרבות הגברת ההפרשה של ציטוקינים דלקתיים. גם לפרוגסטרון יש אפקטים נוירופרוטקטיביים ואנטי דלקתיים (מעודד תיקון מיאלין, הסתה לכוון Th-2.
• למרות ההגיון הביולוגי, מחקרים שניסו לתת גלולות המכילות משלב אסטרוגן ופרוגסטרון לא הראו יעילות קלינית בטרשת נפוצה.
• על הקלינאים להיות מודעים לחפיפה בין סימפטומים של המנופאוזה לסימפטומים של טרשת נפוצה, על מנת לא לפרש אותם כהחמרה בטרשת נפוצה. הסימפטומים האופיינים למנופאוזה, שבחפיפה לסימפטומים של טרשת נפוצה : תשישות, קשיים בזיכרון ובריכוז, קושי בשינה, שינויים במצב הרוח, דליפת שתן וקשיים בתפקוד מיני. הסימפטומים היותר ספציפיים למנופאוזה הם הפסקת הווסת, נשירת שיער וגלי חום. לציין כי גלי החום יכולים להביא להחמרה בסימפטומים של טרשת נפוצה (Uthoff’s phenomenon).
• תקופת המנופאוזה קשורה לכן בהחמרה בסימפטומים ובאיכות החיים של נשים עם טרשת נפוצה, אולם מחקרים אינם מצביעים באופן עקבי על החמרה במדדים אובייקטיבים בטרשת נפוצה.
• טרשת נפוצה אינה התווית נגד לשימוש בטיפול הורמונלי חלופי (HRT). קיימות עבודות שמציגות שיפור סימפטומטי ובאיכות החיים בנשים עם טרשת נפוצה שמקבלות HRT בהשוואה לאלה שלא מקבלות.
• התועלות הצפויות מ-HRT פרט לשיפור סימפטומטי הן הגנה מאוסטאופורוזיס, שיתכן שהסיכון לו מוגבר בטרשת נפוצה בשל חשיפה חוזרת לסטרואידים וכן השפעה נוירופרוטקטיבית פוטנציאלית של אסטרוגן. מצד שני קיים סיכון מוגבר לטרומבואמבוליזם ורידי, עליה בסיכון לתחלואה קרדיו-וסקולרית אחרי גיל 60 ודיווחים לא עקביים על עליה בסיכון לסרטן השד.
• הדוברת הציגה פרקטיקה מאזנת של התועלות אל מול הסיכונים, של מתן HRT ל 5-10 שנים (או עד גיל 60) לאחר הופעת המנופאוזה לנשים שחוות סימפטומים של מנופאוזה בדרגה שפוגעת באיכות חייהן.
• כמובן שבהחלטה על מתן HRT לנשים עם טרשת נפוצה יש לקחת בחשבון את המאפיינים האישיים לרבות התוויות נגד שכיחות כגון סרטן הרחם או שד, פקקת ורידים עמוקים, מצב אחרי שבץ או מחלת לב איסכמית, גורמי סיכון ווסקולרים לא מאוזנים, נטיה לקרישיות יתר או מחלת כבד פעילה.

ג'רלדין אנדורדיאס (ליון, צרפת) הציגה אסטרטגיות לניהול הטיפול באנשים עם טרשת נפוצה בגיל המבוגר.

• החלטות טיפוליות נדרשות בשתי סיטואציות: אבחנה בגיל מבוגר (LOMS) – החלטה על התחלת DMT. אל מול מטופל שאובחן בגיל צעיר והוא יציב ולגביו יש להחליט על הפסקת טיפול או שינמוך הטיפול (De-escalation) בשל יחס תועלת: בטיחות שמשתנה עם הגיל.
• ב-2023 התקיימה סדנה מטעם ECTRIMS שדנה על אסטרטגיות לשינמוך ו/או הפסקת הטיפול ב-DMT בקרב אנשים מבוגרים עם טרשת נפוצה. האלגוריתם המוצע על סמך הסדנה הזו:
  • ניתן לשקול שינמוך או הפסקת טיפול ב-DMT לאנשים עם טרשת נפוצה מעל גיל 60 שלא היו להם התקפים ולא היתה להם פעילות ב-MRI במשך 5 שנים, במיוחד אם גם לא היתה החמרה שאינה התקפית במשך 5 שנים.
  • ניתן לשקול שינמוך או הפסקת טיפול גם בכל גיל, אם ה-EDSS הוא 7 ומעלה ויש זיהומים חוזרים או תחלואה נלווית שמשפיעה על הסיכון מ-DMT.
• האלגוריתם הזה אינו מבוסס ראיות ויש צורך לאמת אותו במחקר אמפירי.
• משהוחלט על הפסקת DMT – יש לקחת בחשבון את סוגו לצורך בחירת אסטרטגית יציאה שתמנע רבאונד של פעילות מחלה במקרים רלוונטים:
  • Platform DMTs כגון אינטרפרון, קופקסון, דימתיל פומרט, טריפלונומייד ניתן להפסיק ללא גישור.
  • DMTs במנגנון רקונסטיטוציה אימונולוגית (קלדריבין, אלמטוזומאב) ניתן להפסיק ללא גישור.
  • Anti CD20 ניתן להפסיק ללא גישור, או דרך תקופה של Extended Interval Dosing.
  • תרופות במנגנון של עיכוב התנועה בין מדורים כמו מודולטורים של S1P או נטליזומאב אין להפסיק ללא DMT מגשר מחשש ריבאונד של פעילות מחלה. גישור אפשר לעשות עם Anti CD2O או עם Cladribine.
• האם להפסיק טיפול באנשים מעל גיל 60, ללא התקפים וללא פעילות מחלה ב-MRI אך עם התקדמות פרוגרסיבית של מחלתם היא שאלה פתוחה. הדוברת מציעה הפסקת טיפול גם במטופלים אלה, לאור סיכון מוגבר בגיל המבוגר ולאור שהיעילות של ה-DMT's הקיימים היום למניעת החמרה ללא פעילות (Inactive progression) צנועה ושנויה במחלוקת.
• יש מספר מחקרים רלוונטים לסוגיה זו שעדיין מתנהלים:
  • מחקרי ה-BTKi ל-Inactive progressive MS
  • מחקר STOP-I-SP שבוחן פרוספקטיבית הפסקת טיפול אל מול המשכתו באנשים עם טרשת נפוצה פרוגרסיבית שניונית מעל גיל 50 ללא פעילות מחלה במשך 3 שנים או יותר.
• השיקולים בבחירת הטיפול האימונולוגי ב-LOMS:
  • הסיכון להתקפים נמוך בהשוואה לגיל ההופעה הרגיל, אולם ההחלמה מהם לקויה יותר.
  • הסיכון להתקדמות מחלה בצורה לא התקפית גבוה יותר.
  • מחקר רטרוספקטיבי מבוסס רגיסטרי צרפתי, שבחן את ההשפעה של DMTs ב-LOMS מצא שהטיפול בהם (בהשוואה לאי טיפול) מפחית את שיעור ההתקפים, אך לא מפחית באופן משמעותי את התקדמות הנכות.
  • מחקר רטרוספקטיבי מבוסס MS BASE, מצא שהטיפול ב-Ocrelizumab היה יעיל יותר בהשוואה לאינטרפרון בטא או גלטירמר אצטט במניעת התקפים בקרב אנשים עם LOMS, אך גם במחקר זה לא היה הבדל בהתקדמות הנכות. לציין כי אף שאוקרליזומאב הפחית את הסיכון להתקף ב-85% בהשואה לטיפולי הפלטפורמה, שיעור ההתקפים השנתי בקרב מטופלי אינטרפרון/ גלטירמר אצטט במחקר זה היה 0.08 בשנה (כלומר פחות מהתקף ב-10 שנים בממוצע).
• אנשים עם Active LOMS צריכים להיות מטופלים ב-DMT.
• הדוברת מציינת כי בהינתן סיכון מוגבר לסיבוכי אימונוסופרסיה בגיל זה ומשיקולי תחלואה נלווית, במקרים של פעילות מחלה מתונה, גישת האסקלציה היא לגיטימית ב-LOMS. כתימוכין, הדוברת מצטטת נתוני יעילות הטיפול ב-Teriflunomide בגילאים שונים –  שיעור התקפים נמוך במיוחד, ARR=0.11, באנשים מעל גיל 55 שטופלו בתרופה זו.
• במקרים של פעילות מחלה גבוהה יותר, אפשר לתת טיפולים באפקטיביות גבוהה ב-LOMS למשל עם Anti CD20 או עם Cladribine. במקרה זה ולאור הסיכונים המוגברים, יש לתת את הדעת למתן טיפול מוגבל בזמן ולהמנע מאינרציה טיפולית בגיל הזה, למשל מספר מחזורים מוגבל וסופי של Anti CD20 ואחריו דה-אסקלציה או הפסקת טיפול או מתן קלדריבין, אשר אסטרטגיית היציאה היא חלק מהטיפול במקרה זה.
• פרט לטיפול ב-DMT יש אלמנטים נוספים הדורשים תשומת לב בטיפול באוכלוסיית הגיל המבוגר עם טרשת נפוצה: חיסונים, בדיקות סקר לממאירות, הפעלה גופנית וטיפול בתחלואה נלווית.

לסיכום:

• תפקוד מערכת החיסון הפריפרית נפגע עם הגיל (Immunosenescence) ובמקביל תהליכי ההזדקנות התאית מגבירים את הפעילות הדלקתית הכרונית/ זוחלנית בתוך מערכת העצבים המרכזית (Inflammaging). ביומרקרים של גיל מערכת החיסון יאפשרו בעתיד קבלת החלטות טיפוליות לפי הגיל הביולוגי ולא רק לפי גיל כרונולוגי .
• תחלואה נלווית שכיחה יותר באנשים עם טרשת נפוצה בגיל מעל 50, בעיקר יתר לחץ דם, היפרליפידמיה, שינויים דגנרטיביים בשלד, דיכאון וחרדה. לתחלואה נלווית יש חשיבות באבחנה מבדלת למניעת אבחנה שגוייה של מחלת כלי דם קטנים כטרשת נפוצה וגם במעקב השוטף, כיוון שסימפטומים של מחלות נלוות יכולים להיות חופפים לסימפטומים של טרשת נפוצה.
• הופעה לראשונה של טרשת נפוצה מעל גיל 50 נקראת LOMS – Late Onset Multiple Sclerosis. ההארעות של LOMS נמצאת בעליה בעשורים האחרונים.
• ניתן לשקול דה-אסקלציה או הפסקת טיפול ב-DMT לאנשים עם טרשת נפוצה מעל גיל 60 שלא היו להם התקפים ולא היתה להם פעילות ב-MRI במשך 5 שנים, במיוחד אם גם לא היתה החמרה שאינה התקפית במשך 5 שנים.
• אנשים עם Active LOMS צריכים להיות מטופלים ב-DMT. גישת האסקלציה במקרה זה לגיטימית במקרים של פעילות מחלה מתונה. במקרים של פעילות מחלה גבוהה, ניתן לתת טיפולים באפקטיביות גבוהה, אך לזמן מוגבל (בשל הסיכון המוגבר בשכבת הגיל הזו) למשל מספר קצוב של טיפולים עם Anti CD20 שלאחריו דה-אסקלציה או מתן קלדריבין, אשר הדה-אסקלציה אינהרנטית לפרוטוקול הטיפולי בתכשיר זה.

הירשמו לקבלת עדכונים בנושאים שעלו בכתבה